肝癌电子杂志

孙嘉阳, 胡威, 唐玉

2024, 11(4): 1-5.

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目的: 总结2020—2024年6月全球肝癌药物注册临床试验开展情况及发展趋势。
方法: 基于英国Informa公司旗下的Pharma Intelligence开发的Trialtrove数据库,提取2020—2024年全球范围启动的肝癌药物临床试验及涉及试验药物的相关信息,分析肝癌临床研究的年度增长情况、试验、药物特征及其相关因素。
结果: 研究统计时间段内,全球共开展了356个肝癌药物注册临床试验,占全部肿瘤治疗药物临床试验的4.3%,其中由国内企业发起 189 个（53.1%）。肝癌临床试验启动数量在2022年达到顶峰（101个）。在试验分期方面,Ⅰ期临床试验（含Ⅰ、Ⅱ期）是最常见的临床试验分期类型（266个,74.7%）;在试验适应证方面,针对晚期肝癌的药物研发所占的比例最高（324个,91.0%）。在所有试验药物中,所涉及的药物类型主要包括抗体类药物（48.0%）、小分子靶向药物（25.4%）、细胞基因类药物（15.4%）和抗体耦联药物（5.0%）。32个临床试验针对初治的不可手术或局部治疗的晚期肝癌的临床试验中,探索的主要试验性治疗方式是以免疫检查点抑制剂治疗为基础的药物联合治疗;针对晚期≥2线治疗患者开展的药物临床试验共262个,其中32个（12.2%）在免疫治疗失败的晚期肝癌患者中开展,目前均处于Ⅰ、Ⅱ期试验阶段,涉及的试验药物类型较为多样。
结论: 全球肝癌药物临床开发较为活跃,国内企业研发药物在其中发挥重要作用。在肝癌中,免疫治疗是最为活跃的药物研发领域;在后线肝癌临床试验中,细胞基因治疗也是重要的临床研究领域。建议国内企业加大针对肝癌新药研发投入,挖掘更多新靶点和新机制作用药物,拓宽肝癌治疗的可能方向。

T细胞免疫受体单抗联合疗法于晚期肝细胞癌一线治疗中的应用与挑战：基于两项Ⅱ期临床研究结果的述评

江宁, 李旭初, 黄慧瑶, 孙超, 房虹, 马海兰, 贾硕鹏, 吴大维, 唐玉, 李宁

2024, 11(4): 6-12.

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肝细胞癌 (HCC) 是全球范围内最常见的原发性肝癌类型,尽管近年来在其早期诊断和治疗方面取得了较大进展,但晚期HCC患者的预后仍较差。近年来兴起的针对HCC的免疫治疗如程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂,虽然在临床上显示出一定疗效,但仍存在一定程度的耐药性问题。针对免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）的单抗,作为一种新兴的免疫检查点抑制剂,有望与PD-1、PD-L1抑制剂联合使用进一步增强抗肿瘤免疫反应。本文主要基于AdvanTIG-206和MORPHEUS-Liver这两项Ⅱ期临床试验,总结了目前TIGIT单抗联合疗法在晚期HCC患者一线治疗中的疗效和安全性,并进一步探讨了其与PD-1、PD-L1抑制剂及抗血管靶向治疗联合应用的潜力与发展过程中可能面临的挑战,以期为晚期HCC的一线疗法探寻可能的新方向。

溶瘤病毒在晚期肝癌治疗中的研究进展

向桂林, 宋书珲, 段石杰, 房虹, 唐玉, 刘福囝

2024, 11(4): 13-18.

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肝癌是世界范围内的一个主要疾病负担,其临床治疗手段有限,面临高术后复发率、高移植失败率和对化疗药物的耐药性等一系列难题,总体疗效非常有限。近年来,随着免疫治疗的快速发展,许多肿瘤取得了重大疗效突破。溶瘤病毒作为一种新型生物免疫制剂,通过高选择性的感染并裂解肿瘤细胞、激活机体免疫反应、改善肿瘤微环境等机制杀伤肿瘤。溶瘤病毒目前在肝癌的治疗中已开展了多项临床研究,初步数据显示出令人鼓舞的应用前景。本综述系统介绍了溶瘤病毒的作用机制,并全面概述了溶瘤病毒在肝癌中的最新临床研究进展,还特别探讨了溶瘤病毒在肝癌治疗中的创新产品及其研发设计策略,并对溶瘤病毒的联合治疗方案进行了梳理。这些都将为未来溶瘤病毒治疗肝癌提供潜在的方向。

基于淋巴细胞比值相关免疫-炎症反应评分的网络计算器预测肝细胞癌患者总生存率

施理敏, 张明星, 蔡思齐, 杨悦仪, 杨春忆, 张雯琼

2024, 11(4): 19-26.

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目的: 构建淋巴细胞比值相关免疫-炎症反应评分（immune-inflammatory response score, IRS）,并构建预测肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者预后风险的网络计算器。
方法: 回顾性分析2018年1月至2023年12月于上海市公共卫生临床中心进行手术治疗的HCC患者。收集中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio, NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-lymphocyte ratio, PLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio, MLR）和C反应蛋白与淋巴细胞比值（C-reactive protein to lymphocyte ratio, CLR）。使用多因素Cox回归模型构建IRS。采用单因素和多因素Cox回归分析筛选HCC患者死亡风险因素。使用 rms、foreign、readxl、Hmisc 和 rmda等R包构建和评估列线图预测的准确性。使用DynNom包开发HCC患者死亡风险网络计算器。
结果: 154例患者随访1~60个月,中位随访时间为17个月,其中1年、3年和5年死亡率分别为30.5%、50.6%和61.0%。根据多因素Cox回归模型系数β构建IRS=0.213×NLR+0.005×PLR+0.042×CLR。死亡HCC患者IRS高于生存HCC患者,且差异有统计学意义（P<0.05）。高风险组（IRS≥2.88分）HCC患者总生存率低于低风险组（IRS<2.88分）HCC患者,且差异有统计学意义（P<0.05）。时间-受试者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线显示,IRS预测HCC患者1年、3年、5年总生存率的曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.829[95%置信区间（95% confidence interval, 95%CI）为0.760~0.885]、0.901（95%CI为0.842~0.943）和0.898（95%CI为0.839~0.941）。多因素Cox回归分析结果显示,肿瘤最大直径、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase, GGT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）水平和IRS是HCC患者死亡独立风险因素（P均<0.05）。基于IRS构建预测HCC患者1年、3年及5年死亡风险的列线图。校准曲线显示,列线图预测1年、3年和5年死亡风险的C-index分别为0.836（95%CI为0.818~0.912）、0.903（95%CI为0.882~0.961）和0.847（95%CI为0.817~0.932）。时间-决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）显示,风险阈值在0~1时,该列线图能提供显著意义临床净收益。网络计算器操作界面见https://nomogramdynamic.shinyapps.io/DynNomapp/。
结论: IRS能有效预测HCC患者死亡风险。IRS结合肿瘤最大直径、GGT、ALP、AFP水平构建的HCC患者死亡风险网络计算器有助于指导临床医师为预后较差的HCC患者提供更积极的治疗和临床管理。

细胞分裂1蛋白调节因子在消化系统肿瘤治疗中的指导价值

刘一锋, 冉义洪, 车旭

2024, 11(4): 27-35.

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目的: 运用生物信息学工具分析细胞分裂1蛋白调节因子（protein regulating cytokinesis 1, PRC1）在消化系统肿瘤中的表达情况、生物学功能及其对患者预后的影响。
方法: 基于公共数据库分析PRC1在消化系统肿瘤中的表达量、共表达基因与生物学作用机制、免疫学调控特点及基因突变位点阐释,评估PRC1基因突变对消化系统肿瘤预后的影响。
结果: PRC1在胆管癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌中均高表达,且PRC1权重基因高度共表达,共同影响消化系统肿瘤的生物学进程。PRC1和权重基因集在基因本体（gene ontology, GO）富集分析中主要富集在有丝分裂相关条目。在免疫促癌方面,PRC1在胃癌和胰腺癌中对B细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞等免疫细胞发挥调控作用。PRC1以深度缺失、浅缺失、二倍体突变、扩增等多种突变形式影响消化系统肿瘤的生物学过程。PRC1片段上各位点以错义突变、截短为主要突变形式影响PRC1的翻译表达,进而影响消化系统肿瘤的生物学过程。PRC1高表达影响胃癌、胰腺癌的预后,PRC1突变预示消化系统肿瘤患者预后不良。
结论: PRC1在消化系统肿瘤中的高表达及突变是导致消化系统肿瘤进展和影响患者预后的高风险因素,研究PRC1及突变将进一步指导临床治疗工作。

超声造影在小直径结直肠癌肝转移与非典型血管瘤鉴别诊断中的应用价值

陈宇翔, 闫骥, 张晨雪, 於海涛, 武雪亮, 王立坤

2024, 11(4): 36-41.

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目的: 探讨超声造影（contrast-enhanced ultrasonography, CEUS）鉴别诊断直径<30 mm结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis, CCLM）与非典型肝血管瘤（atypical hepatic hemangioma, AHH）的临床应用价值。
方法: 回顾性分析2020—2022年在张家口市第一医院接受CEUS检查并经病理确诊的71例CCLM和85例AHH患者,比较两组患者CEUS特征。比较常规超声对比常规超声联合CEUS的诊断敏感度、特异度、准确性和受试者操作特征曲线。
结果: CCLM与AHH的CEUS特征存在较大差异,两组患者肿瘤病灶内部及周围血流信号差异均有统计学意义（P均<0.05）。常规超声联合CEUS诊断小直径CCLM的特异度和准确性较单纯常规超声检查显著提高。常规超声联合CEUS诊断CCLM的曲线下面积显著高于单纯常规超声。
结论: CEUS能有效提升超声检查鉴别诊断CCLM与AHH的效能。

自发性破裂肝细胞癌手术切除后长期生存的Meta分析

章静, 黄小准, 黄璋侃, 徐林, 殷鑫, 毕新宇, 车旭, 倪勇

2024, 11(4): 42-49.

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目的: 通过Meta分析,评估自发性破裂对肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者手术切除后长期生存的影响。
方法: 从建库至 2020 年 1 月 14 日,系统检索PubMed、OVID、Web of Science、Embase及Cochrane Library等数据库,通过纳入和排除标准筛选出比较自发性破裂的肝细胞癌（rupture HCC, rHCC）和未发生破裂的肝细胞癌（non-rupture HCC, nrHCC）的合格研究,并使用Review Manager v5.3软件对报道的数据进行统计汇总。
结果: 共纳入9项回顾性研究,总样本量为3 144例,rHCC组患者总生存率和无病生存率均低于nrHCC组患者。对高质量的5项进行了倾向性匹配分析的研究进行亚组分析,1、3、5年总生存率的风险比（hazard ratio, HR）分别为5.30[95%置信区间（95% confidence intervals, 95%CI）为3.42~8.22]、5.76（95%CI为4.24~7.81）和4.20（95%CI为3.20~5.51）,1、3、5年无病生存率的HR分别为3.68（95%CI为2.67~5.07）、3.87（95%CI为2.99~5.02）和3.72（95%CI为2.93~4.72）。
结论: Meta分析结果表明,rHCC患者总生存率及无病生存率均明显低于nrHCC患者。自发性破裂是影响HCC患者手术切除后长期生存预后的重要因素。

局部治疗联合系统治疗在不可切除肝癌中的研究进展

景聪敏, 张玉宝

2024, 11(4): 50-53.

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肝癌在我国恶性肿瘤发病率中居第5位,肿瘤相关致死原因中居第2位。大多数肝癌患者待出现特征性症状时病变已属于中晚期并失去最佳手术治疗时机,因此姑息治疗在肝细胞癌的治疗中占核心地位。局部治疗是不可手术切除肝细胞癌（uHCC）患者的主要治疗方案之一,免疫治疗、靶向治疗等系统治疗近年来也取得了实质性进展,但单用介入手段或单药治疗的效果有限,而多种联合治疗方案在临床研究中积极探索并取得了肯定的疗效,为uHCC患者的治疗带来了希望。局部治疗联合系统治疗的新组合预计是中晚期肝癌潜在的治疗模式。现将局部治疗联合系统治疗的研究现状进行综述,旨在为uHCC患者提供更多治疗策略。

肝癌靶向治疗中手足皮肤反应研究进展

宁艳婷, 夏娟, 吴舒, 张琦, 李晓青, 车旭, 占正寅

2024, 11(4): 54-59.

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靶向药物作为肝癌治疗的重要手段,显著提高了肝癌患者的总体生存率。然而在治疗过程中不可避免地出现一些副作用,其中手足皮肤反应（HFSR）是常见的不良反应之一,不仅影响患者的生活质量,还可能迫使患者减少药物剂量或中断治疗,从而影响治疗效果。本文通过综合分析国内外关于靶向药物相关HFSR研究现状,探讨其发病机制、临床表现、分级标准,对比化疗相关手足综合征的差异。此外,本文还着重讨论了HFSR的预防与护理策略、健康教育、中西医治疗等,旨在减轻患者的症状,改善其生活质量,提高其治疗依从性;同时对肝癌靶向治疗中HFSR现存的问题以及未来发展趋势进行总结,以期为临床医生和护理工作者提供全面的参考依据,为肝癌靶向药物治疗相关的HFSR的预防和管理提供依据。

纤维板层型肝细胞癌综合治疗1例

邓弈樵, 姚孟飞, 毕新宇

2024, 11(4): 60-62.

摘要 ( 3 )

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